Смоленский военный госпиталь был учрежден 29 декабря 1804 года по распоряжению царя Александ-ра I как местный военный лазарет на 180 коек. До 1915 года находился в ведении Московского окружного военно-санитарного инспектора. С 1915 по 1917 год входил в состав Западного фронта под управлением Минского окружного военно-санитарного управления. А с 1917 по 1919 год находился в ведении Военно-санитарного управления Московского военного округа. В 1919 году приказом по Военно-санитарному ведомству переименован в госпиталь 2-го разряда и с декабря передан в ведение Западного округа Белорусского военного округа, в составе которого находился до июня 1941 года.
     В январе 1922 года в связи с размещением в Смоленске штаба Белорусского военного округа госпиталь реорганизуется в окружной военный госпиталь БВО. В нем дополнительно открываются рентгенологическое и санаторное отделения. В последующие годы штат госпиталя, его численный состав и коечная емкость неоднократно менялись. В 1936 году завершилось строительство нового лечебного корпуса. Штатная коечная емкость госпиталя составляла тогда 400 коек. Он пополнился медицинской аппаратурой и оборудованием. В практику работы стали внедряться новые методы обследования и лечения больных. Госпиталь становится центром лечебно-диагностической и военно-научной работы в округе, клинической базой курсов усовершенствования врачей. При нем была организована школа ротных фельдшеров, впоследствии преобразованная в медицинское училище, а еще позднее – в медицинский колледж Смоленска.
     Воспоминания бывшего заместителя начальника госпиталя И.Ф. Огаркова и других ветеранов свидетельствуют о том, что медицинские специалисты Смоленского окружного военного госпиталя пользовались заслуженным авторитетом в войсках и у командования округа. С перемещением штаба БВО в Минск и реорганизацией Минского военного госпиталя в окружной в сентябре 1939 года Смоленский госпиталь переформировывается в гарнизонный, продолжая оставаться в составе Белорусского особого военного округа. В январе 1940 года, в период советско-финляндского вооруженного конфликта, он преобразовывается в 421-й эвакуационный госпиталь на 1.000 коек. В таком составе госпиталь просуществовал до октября 1940 года, когда был переведен на прежний штат гарнизонного госпиталя с 400-коечной емкостью. В период советско-финляндского вооруженного конфликта раненые и больные поступали в него непосредственно с фронта. Всего с 1917 по 1941 год в Смоленском военном госпитале стационарно лечилось более 120 тысяч раненых и больных.
     В 1941 году он был переименован в 421-й военный госпиталь на 1.000 коек и эвакуирован в Серов Свердловской области. Входил в состав МЭП-13 как головной госпиталь. С июля 1944 года вернулся к месту постоянной дислокации в Смоленск в ведение Московского военного округа.
     Госпиталь с 1 июня 2003 года осуществляет свою деятельность в соответствии со штатом на 320 штатных и 320 развернутых коек.
     На Западном стратегическом направлении он входит в состав объектов военной инфраструктуры, предусмотренных к совместному использованию региональной группировкой войск (сил) Республики Беларусь и Российской Федерации.
     Госпиталь включен в Программу Союзного государства «Совершенствование объектов военной инфраструктуры, планируемых к совместному использованию в интересах обеспечения региональной группировки войск (сил) Республики Беларусь и Российской Федерации».
     Основной целью программы является приведение технико-эксплуатационного состояния наиболее важных для региональной группировки войск (сил) объектов военной инфраструктуры к уровню, обеспечивающему эффективное выполнение задач в ходе подготовки и применения войск (сил) группировки.
     Программа реализуется поэтапно, до 2012 года. Так, в III квартале 2008 года направлено на мероприятия капитального ремонта госпиталя 15 миллионов рублей и начат капитальный ремонт лечебного и диагностического корпусов, закуплено и поставлено в госпиталь медицинское оборудование на 2 миллиона рублей. С 2009 года запланировано дооснащение госпиталя медицинской техникой еще на 65 миллионов рублей и продолжение ремонта зданий.
     Учитывая возможности бюджета Союзного государства по финансированию объектов военной инфраструктуры, планируемых к совместному использованию в интересах региональной группировки войск (сил), в программу включены мероприятия, направленные на совершенствование наиболее значимых и имеющих низкое технико-эксплуатационное состояние объектов, в том числе 421-го ВГ МВО. Программа контролируется Комитетом Союзного государства.
     В настоящее время в территориальной системе медицинского обеспечения Московского военного округа 421-й ВГ является базовым в Западной зоне (Смоленская и Калужская области).
     На снимках: коллектив госпиталя в 1913 году и в настоящее время.